1.1 生物衰老学：生物衰老的研究

生物科学的研究就是要寻找生命“如何”和“为什么”的答案。生物衰老学关注衰老的“如何”和“为什么”。这一相对较新的领域探索生物衰老过程中发生的生物过程，并整合了许多不同领域的研究，包括生物物理学、物理化学、分子生物学、神经生物学、生物化学、遗传学、进化生物学、医学，和老年学（研究人类老龄化和老年人问题）。该领域的范围很广，它可以涵盖从最小细胞内发生的分子蛋白损伤到成年人类动脉硬化的一切。

当人类寿命延长时，生物学家开始研究衰老

虽然生命科学中的正式研究可以追溯到400年前，但衰老的机制在过去的70-80年间才得到了正式的研究。为什么生命科学对生物衰老和寿命的机制关注得如此之少，一个特定物种的个体能够达到的潜在最大年龄是多少？

直到二十世纪初，衰老对生物学家来说都是一个不重要的问题，因为人类的寿命相对较短。在公元1500年至1900年之间，西欧和美国人民的平均寿命徘徊在35至45岁之间（图1.1）。在这一时期，大多数人口的死亡通常发生在出生时，而妇女的死亡则发生在分娩时；儿童疾病导致数百万10岁以下儿童死亡；流感和肺结核等传染病影响到所有年龄组（表1.1）。没有令人信服的理由去调查影响如此少的人的衰老现象。取而代之的是，生物学家专注于研究和治疗那些在大多数人有机会变老之前就已经死亡的疾病。关于变老的想法留给了哲学家和神学家。

图1.1 西欧和美国1500至2010年人类出生时平均预期寿命。图线上方的数字是从一个世纪到下一个世纪预期寿命增加的百分比。插图表格显示了自1910年以来美国十年的预期寿命。注意，平均寿命直到20世纪后才超过50岁。 (数据来自于Acsádi and J. Nemeskéri. 1970. 人类寿命和死亡率的历史。由K. Balas翻译. Budapest: Akadémiai Kiadó. With permission from the University of Chicago Press; Arias E. 2010. U.S. life tables, 2006, Natl Vital Stat Rep 58:1–40. With permission from the National Center for Health Statistics; Goba.se. 2017. The World: Life Expectancy. http://www.geoba.se/population.php?pc=world&type=015&year=2017&st=rank&asde=&page=1.)

20世纪40年代，生物衰老学成为独立的研究领域

从1900年左右开始，科学技术的进步大大延长了寿命。然而，只有少数科学家在进行关于生物衰老和寿命的研究。因此，关于衰老的生物学基础和与年龄相关的功能障碍的潜在治疗方法的知识没有跟上寿命的增长。1900年至1930年代中期，老龄化研究进展缓慢，至少在一定程度上是由于缺乏促进老龄化研究并为科学家交流想法和发现提供机制的国家组织。其他生物领域，如生理学、化学和解剖学，都有强大的专业协会，有助于为其成员吸引资金，成立已有150年之久，每年举行一次会议并出版科学期刊。

直到1937年，一群科学家才在马萨诸塞州的Woods Hole召开了衰老研究俱乐部的第一次会议。衰老研究俱乐部后来成为美国老年医学会。1946年，这个专业组织出版了第一本专门研究衰老的科学杂志《衰老学杂志》。大约在同一时间，医生们也认识到，随着寿命的延长，衰老疾病也在增加，并于1942年成立了美国老年医学会（老年医学是医学的一个分支，专门研究老年人和老年人的问题和疾病）。这两个专业协会的成立标志着有组织的衰老化研究的开始。

美国老年医学会和美国老年病医学会有助于提高人们的认识，即老龄化的生物学和医学问题需要一个高度集中和有组织的研究计划。如果没有这样的计划，美国和其他经济发达国家将在未来几十年面临健康危机。为此，美国医学和生物学研究经费的主要来源——国家卫生研究院（NIH）于1957年成立了老龄化研究中心。在接下来的十五年中，该项目大幅增长，1974年，国家衰老研究所（NIA）作为NIH的一个独立资助机构成立。如今，NIA的年度预算刚刚超过12亿美元，并资助生物学、医学和行为科学中与老龄化相关的研究。

当前的衰老研究考虑的是整个人的健康

衰老研究中心和NIA的研究项目最初主要集中在生物学和生物医学研究，作为改善不断增长的老年人口健康的机制。很快，老年人口的增长速度就明显超过了研究的进展，相当一部分人在没有药物治疗的情况下出现了与年龄有关的功能障碍。对于老年人来说，生活质量而不是数量正在成为一个重要的健康问题。作为回应，NIA开始了包括心理学、社会学、护理学、临终关怀和其他领域的研究项目，这些领域以老年人的护理和整体福祉为中心。

将行为和临终关怀科学纳入老年学和老年医学的总体研究议程表明，与其他健康相关研究相比，衰老研究具有独特性。也就是说，衰老和死亡是无法治愈的，因此，老年病学和老年医学研究比任何其他有组织的研究领域都必须采取全面的方法。导致健康改善和寿命延长的生物衰老学研究必须与这样一个事实相协调，即无论对特定年龄相关功能障碍的治疗多么成功，衰老都会发生，死亡将是个体的终点。因此，生物衰老学家不仅需要成为特定领域的专家，还需要积极参与讨论老年人健康和生活改善的心理、社会和经济问题。

其它生物衰老与人类衰老中观察到的许多特征相同

直到最近，其他生物的衰老比人类受到的关注还要少。主要原因是大多数科学家接受了这样一个前提，即由于捕食，很少有野生动物能活到老年。今天，科学家们认识到大自然提供了许多野外衰老的例子。此外，从最简单的生物单细胞酵母到最复杂的生物智人，所有真核生物（细胞在细胞核内含有遗传物质的生物）在衰老过程的某些方面是相同的。我们发现，在线虫秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中发现的有关衰老和长寿的过程可以直接应用于小鼠或其他复杂生命形式的研究。本章后面将讨论野生环境中的衰老如何为人类衰老提供线索。

衰老研究是一个复杂的过程

回想一下，有组织的衰老研究只有70-80年，这在生物学研究史上是很短的时间。尽管衰老象学家已经对人类衰老和长寿的原因有了大量的了解，但他们也发现衰老的研究是复杂的，往往受到难以控制的因素的影响。例如，衰老的结果在很大程度上是一生与环境互动的结果。我们找不到与环境互动完全相同的两个人。正因为如此，正如你在下一章中了解到的那样，衰老速度是高度个性化的，不能通过比较不同人群平均数据的调查来确定。虽然环境因素可以通过使用模拟人类衰老的动物来控制，但同一物种的衰老速率仍存在个体差异。因此，个体特定基因组之间的差异也会导致个体衰老率的显著差异，研究人员发现，这种差异不容易控制，甚至他们使用复杂的基因工程技术来创造基因相同的动物，但仍然不易控制。

物种之间衰老速度的差异也使得衰老和长寿的研究具有挑战性，并成为精确定义衰老的障碍。例如，生活在经济发达国家的人类平均预期寿命为70-80岁。有些人甚至可以活到122岁（图1.2A）。蜉蝣的成年雌虫从其若虫阶段出现，产卵，并在5分钟内死亡，前提是鳟鱼没有将其作为晚餐（见图1.2B）。植物界的衰老多样性的例子同样引人注目。普通甜玉米（Zea saccharata）在4个月的季节内发芽、成熟和死亡（见图1.2C）。前往加利福尼亚州东部的白山，你可以见到已经存在了5000多年的狐尾松（Pinus aristata）（见图1.2D）。

图1.2 动植物寿命差异的例子。左上：Jeanne Calment，最长寿记录保持者，死于1997年8月4号。享年122岁；右上：一种蜉蝣，从蛹阶段到死亡只有5分钟；左下：甜玉米的生命周期只有4个月；右下：狐尾松可以超过500年。(A, courtesy of G. Gobet/AFP/Getty Images; B–D, courtesy of Thinkstock.)

衰老的原因和机制是两个独立但相互关联的过程

由于对“原因和机制”一词的误用，描述生物衰老的科学和非专业文献可能令人困惑。这两个术语通常可以互换使用，尽管它们在老龄化的背景下有不同的含义。本文区分了衰老的原因和机制，以提高清晰度和精确度（图1.3）。衰老的原因是指在生物体的整个生命周期中不断作用于生物体的热力学力。衰老的原因只有一个：不断增加的熵。你们可能还记得，熵是一个系统内无序或随机性的度量。我们测量了生物分子结构和功能随时间变化的熵效应。导致功能丧失的生物分子的改变是衰老的机制。可以观察到的机制有无限多。第四章详细讨论了熵增加对生物体生命史的影响。

图1.3 衰老原因和机制之间的关系。

我们还区分了两种衰老机制：远端和近端（见图1.3）。我们现在知道，生命早期发生的事件会对衰老速度产生重大影响，尽管这些事件的结果可能在几十年内都不明显。我们将这些事件称为衰老的远端机制。例如，儿童肥胖可导致血糖调节的改变和/或在五、六十岁时发生II型糖尿病。衰老的近端机制反映了直接和立即导致功能改变的事件，并且通常受到远端机制的影响。

儿童肥胖引起的血糖调节变化是一种远端机制，反映了细胞膜上胰岛素受体结构和功能的改变，这是衰老的近端机制。