2.1 测量个体的生物衰老
将细胞或有机体的变化描述为秒、小时、天或年的函数是很容易的。简单地测量一些东西（变量），等待适当的时间，然后再次测量它。变量中的任何变化都表示为随时间的变化。困难的部分在于试图确定在所选时间点观察到的与时间相关的差异是否对生物衰老有任何意义。例如，我们观察到一只老鼠在大约2-3个月大时达到性成熟，并在接下来的12-15个月内保持生殖活动。当小鼠到达其生殖生命的终点时，在接下来的4-6个月内，生理功能只会发生轻微的下降。然后，在22到28个月大的时候，大多数老鼠在死亡前会经历1-2个月的衰老。这些与时间相关的生理现象为生物衰老学家提供了小鼠生活史的总体概念，并为后期研究提供了方便（图2.1）。
图2.1 小鼠的体重为预期生理功能提供了方便的标记。50至100日龄之间体重的快速增加反映了通过细胞分裂和最佳生理功能发展的组织生长。在200到500日龄之间，体重增长速度较慢是由于脂肪沉积增加所致；生理功能稳定或仅出现轻微下降。从大约600天大到寿命结束，动物的体重下降，生理功能也下降。然而，请注意，与发育和成熟期间的稳定体重增加相比，老年动物体重下降的变化模式是较大的波动（峰值和谷值）。发生这种变异是因为一些动物正在进入衰老，而另一些动物仍处于成熟阶段。
尽管这些标记物可能很有价值，但许多问题仍然没有答案。例如，发育和成熟阶段的长度或总寿命是否告诉我们，当老鼠的一半寿命结束时，它的生理功能如何？是否所有的老鼠都能活22-28个月，或者在寿命上有一些变化？如果性发育超过4个月而不是3个月，老鼠会活得更长吗？在本章中，我们将探讨类似的问题，并描述生物衰老学家如何测量个体和人群中的生物衰老率。
我们中的大多数人都能想到80岁时参加马拉松比赛的人，而另一个人70岁时被限制在长期护理机构（图2.2）。这些人的例子表明，生物衰老的速度是高度个性化的，不能简单地通过查阅日历来衡量。衰老可以让一个人崩溃但可能不会影响另一个人。这意味着，虽然描述年龄相关变化的人口平均数作为一个总体概述可能非常有趣，但可能与我们个人没有任何特定的相关性。我们都想知道随着年龄的增长，我们到底会发生什么，而不是平均每个人会发生什么。如果我们知道哪个生理系统可能会随着时间的推移而衰退，我们就可以采取措施预防或治疗与年龄相关的功能障碍。这就是为什么精确测量每个个体的衰老速率是生物衰老学研究的最终目标。
图2.2 这些年龄相近的人中，哪一个代表了人类的衰老率？（A，由K.Chernus/Getty Images提供；B，由S.Hix/Somos Images/Corbis提供。）
你在上一章中了解到，由于衰老的复杂性，很可能通过使用系统生物学来精确测量一个人的衰老速度。您还了解到，系统生物学中使用的定量方法需要识别关键的生物事件或标记，生物标记，以便开发预测方程。根据美国衰老研究联合会（American Federation for Aging Research），必须满足以下标准，才能获得有用且准确的衰老生物标志物：
- 它必须预测衰老的速度。换句话说，标记应该准确地显示一个人在他或她的总寿命内的位置。它一定比按时间顺序排列的年龄更能预测衰老。
- 它必须监控衰老的基本过程，而不是疾病的影响。
- 它必须是可以重复测试而不伤害人的东西（例如，血液测试或成像测试）。
- 这必须是一个在人类和实验动物（如小鼠）身上都能起作用的过程，这样才能在人类身上验证之前在实验动物身上进行测试。
在本节中，我们将探讨在个体水平上测量衰老以及识别衰老生物标志物的问题。我们首先讨论我们与环境的相互作用和我们的生活方式选择为什么让个体层面上测量衰老变得如此具有挑战性。然后，我们回顾过去识别生物标志物的尝试，并讨论为什么这些方法没有产生可靠的生物年龄指标。最后，我们讨论了一个新的研究方向，该方向将在未来几十年内产生准确、可靠和有效的衰老生物标志物。
年龄相关表型的差异影响个体衰老的测量
我们与生俱来的遗传模式使得了我们物种特有的物理属性。我们有手和手指；鸟有翅膀和爪子。生物体的遗传构成称为基因型。如本文所示，基因型引起的衰老率，即所谓的内在衰老率，可以相当准确地测量。在胎儿发育期间和整个生命周期内，基因型与环境相互作用产生表型。生物衰老学家将环境对基因型的影响称为外部衰老率，这种影响改变了年龄相关表现型。没有两个人（基因型）在相同的时间内暴露在相同的环境中以产生相同的表现型；与年龄相关的表现型和外在衰老率是无限多样的。因此，测量外在衰老率对个体衰老的影响可能非常困难。
环境如何影响基因型，从而产生随年龄而变化的表现型的呢。从胎儿发育到3岁左右，我们的免疫系统、体温调节能力和大脑仍在发育。在这段时间里，我们对环境缺乏防御能力，必须依靠他人的照顾才能生存，比如我们的父母。遗传学家早就知道，在这一时期，环境对我们表现型的形成影响最大。人类胎儿发育可分为两个时期：一个主要受基因型影响，另一个表现型开始形成。胎儿发育的前8周专门用于形成基本的组织、器官和人体特征，这些特征将我们区分为一个物种，也就是说，将我们的基因型表达出来。这一阶段子宫内环境的改变可能导致胎儿死亡或出生时的基因异常。从怀孕9周到出生后的这段时间是一个巨大的生长期，其特点是细胞快速而持续的分裂。细胞分裂和生长的速度取决于许多非遗传因素，如营养、氧气供应和代谢废物的清除。正是在这个阶段，每个人都将成为一个独一无二的人，也就是说，表现型形成。
最近的几项研究强调了在考虑个体衰老率和成人疾病时，将胎儿发育作为一个变量的重要性（这些研究的综合结果统称为成人疾病的胎儿起源[FOAD]）。例如，由大卫·巴克（David Barker）领导的一组英国科学家将出生于1910年至1930年间的16000名男女的出生体重与成人疾病的发病率进行了比较。这些科学家发现足月发育的婴儿，如果出生时体重偏低就会与成年期糖尿病发病率高度相关（图2.3）。即使在研究人员排除了成人生活方式选择对该疾病的影响后，这种关系仍然存在。二十年的动物实验现已证实，胎儿和生命早期发育过程中营养不良会导致成年期健康状况不佳。这些事实有力地表明，如果要确定衰老的生物标志物以及个体衰老率，那么我们要排除发育过程中影响外在衰老率的因素。
图2.3 发生成人期疾病的风险与出生体重的关系。出生时体重偏低与成年期发生葡萄糖不耐受（2型糖尿病的前奏）的风险增大。相对风险比是对风险因素（出生体重）与相关结果（葡萄糖不耐受）之间关联强度的统计估计。这个数字越高，患这种疾病的风险就越大。（改编自Hales CN et al.1991.BMJ 303:1019–1022.经英国医学杂志许可。）
一旦个体发育到成熟并能独立生存时，决定生殖传承的基因型就成为主导。从生物学角度讲，我们变得非常善于抵御环境的危害。在青春期之前，癌症、心脏病、糖尿病和其他具有环境成分的潜在致命疾病的发病率非常低。即使是非致命性的危险对年轻人的伤害也较小。想想看，一个10岁的人从手臂骨折中恢复过来要比一个80岁的人好多少。
由于基因型在生长发育过程中抵抗环境危害，所以个体间的表现型差异处于最低水平。这使得测量单个儿童的生理年龄变得简单而精确。儿科医生拥有丰富的数据，为适当的生长发育提供准确的生物标志物。即使是对2岁至20岁个体的体重和身高的简单测量，也是发育的优秀生物标志物（图2.4）。这些测量可以准确描述个体在近几年内与年龄相关的生物学指标，并且预测孩子的成长和发展是否正常。
图2.4 临床增长图。这些身高和体重图表提供了一种测量年龄相关生长发育的机制。例如，如果一名2岁儿童的体重沿第75个百分位曲线下降，那么他或她在20岁时保持在该百分位的可能性为97.5%。任何重大偏差都会提醒卫生专业人员注意生长和发育中可能存在的问题。（来自国家卫生统计中心，并且与国家慢性病预防和健康促进中心合作，2000年）
随着我们的年龄超过了早期生殖年龄，我们对环境危害的抵抗力开始减弱。免疫系统变得不那么有效，愈合过程变慢，帮助我们避免危险的大脑中心功能（如保持平衡）下降。这里重要的一点是，特定细胞、组织或器官中与年龄相关的变化率并不遵循任何可预测的与年龄相关的模式，或者遵循生物衰老学家确定的模式（其实是生物衰老学家还未找到这种模式）。此外，对环境破坏的最低抵抗力的生理系统因人而异。换句话说，随着我们年龄的增长，这种表现型对于个体来说越来越独特，因此使得我们寻找生物标记物更加困难。迄今为止，区分不同环境如何影响衰老速度一直是识别生物标志物的主要挑战。
生活方式的选择显著影响表型
人类具有控制环境的独特能力，因此在与年龄相关的表型如何发展方面有一定的发言权。让我们用皮肤衰老来说明这一点。皮肤经历了许多与年龄相关的变化，这些变化是由基因决定的，通常被认为是内在衰老的一个共同部分。最值得注意的是皮下脂肪（皮肤和肌肉之间的脂肪层）的损失和弹性的下降。
同时，皮下脂肪的流失和弹性的丧失会导致皱纹。环境也会影响皱纹的形成。平均而言，生活在沙漠中的人，其皮肤受到的太阳辐射要比生活在海拔相当、云层覆盖较多的地区的人多。居住在沙漠中的人比那些居住在阳光较少的地方的人，皮肤损伤（由于较高的辐射水平）和皱纹形成的风险要大得多。问题是，有多少皮肤老化是由于内在因素，即生物衰老，有多少是由于环境因素（或外在衰老）？
人类也有能力主动减缓衰老速度以及与年龄相关疾病的发展。例如，最先研究的与年龄相关的肌力下降的实验是在久坐的人身上进行的，发现从30岁到80岁，肌力平均下降30%-50%。随后的研究表明，虽然与年龄相关的肌力下降有其内在的成分，但参加举重练习的个人可以提高肌力（图2.5）。这表明，与年龄相关的肌力下降也反映了我们生活方式的选择。运动和适当的饮食还能减缓心血管、神经和骨骼系统中与年龄相关的功能丧失的速度，并影响体重调节。通过运动和饮食来保持健康体重的选择可以延缓或预防心脏病、糖尿病、骨质疏松症和某些类型的癌症。同样，生物衰老学家面临的问题是确定正常衰老有多少是由内在因素造成的，有多少是由我们对自己所做的事情造成的。
图2.5 重量训练对年龄相关肌力下降的影响。年龄在60岁到80岁之间的人参加了为期两年的重量训练计划（棕色线），与年龄相近的久坐者（橙色线）相比，他们的力量显著增强。这些数据清楚地表明，与年龄相关的肌力损失有一个外在因素。请注意，在第42周和第52周之间，培训暂停。（改编自McCartney N et al.1996.J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci 51:B425–B433.经牛津大学出版社许可。）
横断面（Cross-sectional）研究比较了不同年龄组在单个时间点的变化
确定个体生物年龄的可靠标志物通常是从横断面调查开始的。横断面研究比较两个或两个以上年龄组（称为队列）在单个时间点的特定生理系统的平均变化率。这些实验设计广泛应用于生物衰老学研究。横断面调查有几个优点，包括设计简单和成本低，它们提供了与年龄相关的生物现象的一般描述。
横断面研究大大增加了我们对哪些生物因素可能影响个体衰老率的认识。然而，横断面研究的结果反映了平均数或平均数的比较，并不限定于个人（图2.6）。一些个体的研究变量值可能非常接近平均值，而其他个体的值可能与平均值相差很大。此外，平均值的数据分布随着年龄的增长而变大。即使我们最大限度的消除了与环境相关的可变性的条件下收集数据，数据也存在显著的可变性。由于这种内在的变异性，横断面研究在识别衰老生物标志物方面的精确度有限。
图2.6 横截面研究反映了平均值或平均值的比较，并不特定于个体。这里显示的是两组数据：30只小鼠在90日龄时的体重（绿色圆圈）和同一只小鼠在600日龄时的体重（红色圆圈）。注意，与年轻小鼠相比，老年小鼠的平均值分布更大。（三只老鼠在600天之前死亡。）
根据定义，一个群体（cohort）由一群通常具有相似生活经历的个体组成。也就是说，群体不仅仅是年龄相近的人。这些生活经历，特别是那些可能影响衰老速度的生活经历，在不同的群体中可能存在显著差异，这就给研究带来了一种不易控制的可变性。这种变化性被称为队列效应。为了说明队列效应，考虑从横截面调查获得的数据，如图2.7所示。这些数据表明，生理功能在30到90岁之间会下降。现在考虑每个队列的生活经历。在1959年公布这些数据时，年龄最大的群体，包括90岁的老人，他们生命中的大部分时间都没有现代医学的帮助。例如，感染是通过切除受影响的组织来治疗的，传染病是通过从人群中切除个体来治疗的。相反，30岁组的个体出生于医学迅速发展的时期，这一时期大大减少了疾病的传播，延长了寿命。现在还没有办法预测或控制医学知识对这两组人群的与年龄相关的表现型的影响。换句话说，结果可能比年龄相关表现型的任何差异更能反映同龄人生活经历的差异。
图2.7 不同年龄组生理功能的1959年横断面调查。基础代谢率、心脏指数（衡量心脏功能的指标）、肺活量（人最深吸入后排出的最大空气量），测量了30至90岁年龄组的最大呼吸能力（当一个人呼吸尽可能深和快时，几秒钟内可呼吸的空气量）（以30岁时的功能百分比表示）。队列效应可能解释了30岁和90岁之间的一些功能差异。（改编自Strehler BL. 1959。Q Rev BIOL 34∶117 - 142。获得芝加哥大学出版社的许可）。
最后，基于横断面分析的结论可能会被选择性死亡率的影响所混淆，也就是说，由于不同的基因型，可能具有不同于平均人口的死亡率（定义为特定时间、特定群体或特定原因的人群死亡人数）。图2.7所示的60-90岁年龄组中的个体出生时的预期寿命为40-45岁。在测量时，这些个体的寿命至少超过了其出生队列的50%。90岁年龄组的婴儿在出生队列中所占比例不到1%。因此，这些年龄组不是整个年龄组的代表性样本，并且可能由于死亡个体中还未探明的某些因素而比同时代人寿命更长。这项横断面调查的结果可能因为只选择了代表高龄的“顽强”个体而产生偏差。
纵向研究观察单个个体随时间的变化
从同一个人收集几年的数据是纵向研究中使用的方法，该研究设计目的是更准确地测量一个人的衰老率。然而，在识别衰老生物标志物方面，纵向研究并不比横断面分析更有效。Baltimore衰老化纵向研究（BLSA）很好地证明了这一事实，BLSA是世界上持续时间最长的衰老化纵向研究。BLSA始于1958年，其具体目标是描述“正常”的人类衰老。为此，调查人员选择了一个相似的人群，以尽量减少环境对衰老率的影响。到1984年，研究人员意识到正常衰老的概念是一种谬误。他们表明，即使是那些收入和教育水平能够提供最佳医疗保健和医疗保健信息的个人，衰老的速度在时间和受影响的生理系统方面也是随机的。研究人员表示，“BLSA数据表明衰老是一个高度个体化的过程……在某些变量中，80岁的个体受试者的表现可能与50岁的平均受试者一样好。衰老不仅对每个个体具有高度特异性，而且对同一个体内的不同器官系统也具有高度特异性”（Shock，1984）。BLSA的结果是如此明确，以至于正在进行的纵向研究（包括BLSA）不再以描述正常的人类衰老为主要目标。相反，正在进行的纵向研究和从中获得的横截面数据现在侧重于描述具有特定属性个体组成的群体衰老（表2.1）。因此，大规模的纵向研究开始时作为一种定义个体衰老的机制，而在描述具有相似背景的个体组成的群体的长期变化方面更为有效。
尽管纵向研究在识别衰老生物标志物方面并不比横断面设计更有效，但它们仍然对衰老研究做出了重大贡献。纵向研究的一个重要用途是比横断面研究更准确地证明人口中个体衰老的模式。例如，图2.7所示的横截面结果表明，30岁后的衰老率符合线性下降。但是，如图2.8A所示，纵向分析发现功能衰退以非线性速率发生，并且似乎与生殖寿命的结束密切相关，而不是随时间变化。你在第三章中了解到一个物种的繁殖时间表对衰老速率和寿命有着重要的影响。
图2.8 使用两种分析纵向数据的方法研究握力。（A） 纵向数据表明衰老速率是非线性的。通过使用整个群体，将单个数据点的扩散拟合为一个非线性方程。此外，图表清楚地表明，握力的开始时间和下降数量变化很大。（B）对每个年龄组内的个体进行的多项测量计算的平均值的 一项横断面分析。平均值由线段的中点表示。每个线段的方向（从左到右）表示该年龄组在十年测量中握力的增加或减少。线段的长度表示收集纵向数据的时间长度。该图还表明，生理衰退率与时间呈非线性关系，与（A）中的纵向数据一致。这表明，在纵向设计框架内进行的横截面研究消除了与早期横截面分析相关的许多问题。（摘自Kallman DA et al.1990.J Gerontol 45:M82–M88.经牛津大学出版社许可）
纵向研究对衰老研究总体进展的另一个重要贡献是，它们能够生成和维护有详细记录生活史的人类的数据。了解受试者的生活史有助于识别误导研究人员得出结论环境因素（如疾病、体力活动、饮食等），因为研究人员会认为环境因素驱动的变化存在衰老效应。此类详细的生活史信息通常无法在人类的一次性横断面研究中收集，通常只有在使用实验动物作为人类衰老模型时才可能收集（框注2.1）。由于对研究对象的详细了解，在纵向研究中使用参与者的横断面设计中消除了队列效应和选择性死亡率。也就是说，当使用参与纵向研究的受试者进行横断面实验时，横断面实验结果的有效性和可靠性显著增强（图2.8B）。
| 框注2.1 评估动物生物衰老学研究 |
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作为一门生物科学，生物衰老学经常使用动物作为人类的模型。动物模型提供了一个在受控条件下测量衰老的系统，并建立了生物过程的基本机制。这些类型的研究对于构建人类衰老研究的假设和研究方法至关重要。因此，在公众认可的操作中，在实验室动物身上进行实验，对生物衰老学研究至关重要。了解一些在生物衰老学动物研究中使用的良好操作将帮助你更好地解释研究结果的有效性。这里总结了四种做法，当你阅读有关使用实验动物的衰老研究时，要牢记这四种做法，特别是那些用作人类衰老模型的动物。 一般做法1：研究人员应了解所用动物模型的生活史 生物衰老学家应该全面了解动物模型在其整个生命周期内发生的正常生物事件，通常称为生命史。至少，有三个重要的生命史事件应该被精确地知道：（1）物种达到其发育生长终点的大致年龄；（2）平均寿命；（3）最大寿命。对于进行横断面调查的研究人员而言，该信息可防止将太年轻或太老的动物群体纳入研究。甚至太小的动物都可以得出关于衰老效应的结论，但事实上，观察到的差异是动物发育阶段特有因素的结果。如果使用年龄过大的动物得出了关于衰老的结论，而实际上这一发现只适用于因大多数种群中未发现的遗传因素（即选择性死亡率）而衰老的动物子集。 一般做法2：研究人员应了解动物模型的生殖寿命 在本文中，特别是在第3章中，我们强调选择了那些存活到生殖年龄影响衰老速率和物种的最大寿命的基因。在选择生衰老学研究的动物模型时，研究人员应仔细考虑影响生殖年龄前发育的因素，因为这些因素将显著影响衰老率和寿命。相反，了解生殖阶段开始衰退的大致年龄可以帮助研究者选择一个合适的年龄组来“寻找”最大的衰老影响。 一般做法3：研究人员应仔细维护并清楚报告动物居住的环境 正如你所看到的，环境可以影响与年龄相关的表现型和外在的衰老速率。生物衰老学家使用动物作为人类衰老模型的主要原因之一是为了在很大程度上控制动物所处的环境。这限制了外在因素对衰老速度的影响。生物衰老学研究的良好操作要求研究动物保持在屏障后面，屏障提供过滤空气，相对于外部环境以正压流动（positive pressure）（图2.9）。这有助于防止空气污染物进入动物的环境。床上用品和食物应消毒，水应轻微酸化和氯化。所有进入动物居住地的物质应定期进行污染物测试。最后，每个实验组都应该有被称为对照组的动物，用来监测种群中的传染病病原体。对照动物与实验动物一起居住，并暴露在相同的环境条件下，但要对对照组定期进行接触传染源的测试。报告结果时必须注意任何污染，以便研究人员确定这些问题是否影响结果。 图2.9 实验室屏障装置。屏障装置有助于防止空气污染物进入动物环境。（Courtesy of Ruhe J.加利福尼亚大学营养系）
一般做法4：研究人员应评估研究动物的病理学和死亡原因 没有生物会因年老而死亡。更确切地说，每一种有机体都是由于特定的原因或致命的病理组合而死亡的。研究人员应清楚了解导致每只动物死亡的生物因素，原因有两个。首先，死亡原因或与年龄相关的病理学为研究人员提供了环境如何影响其模型的信息。死亡原因或与衰老相关的病理学应该是动物固有的，而不是环境污染的结果。第二，进行彻底的尸检和组织化学分析，确定该物种特有的正常年龄相关病理学，以及这些病理学是否也见于人类。这些知识有助于其他研究者为他们的实验选择正确的模型。 |
通过精准医学计划，将开发一种精确的衰老生物标志物
在本节和第1章中，我们强调了每个人的衰老速度可能是独一无二的，这种独特性对建立衰老生物标志物构成了重大障碍。即使是设计最好的纵向研究也无法确定衰老的“正常”生物标志物。目前的证据得出了一个普遍结论，即识别衰老的生物标志物需要一种与横断面或纵向研究截然不同的科学方法。我们对这种新方法的研究始于第1章，描述了系统生物学以及如何使用这种定量方法来建立衰老速率的预测方程。我们注意到，发展这些预测方程的第一步是建立生物常数。在实践中，第一个生物常数将以生物标记物的形式出现。
美国国家科学院（NAS）在一份与精确医学计划（PMI）相关的报告（框注2.2）“分子靶向治疗的生物标志物测试：开启精确医学的关键”中，已经认识到准确可靠的生物标志物测试的重要性。报告总结说，实施精确医学的第一步也是最关键的一步必须是开发准确、可靠和有效的生物标志物测试。该报告还指出，过去对生物标志物测试的研究（包括用于确定衰老率的研究）都是零散的，没有标准的协议，其结果是得到不可靠的生物标志物。因为精确的生物标志物至关重要，所以在精确医学和衰老研究中必须建立统一的协议，以确保生物标志物的精确性、可靠性和有效性。为此，美国国家卫生研究院（NIH）和美国食品和药物管理局（FDA）已联手制定政策，将生物标记物测试的开发程序标准化，并建立审查程序，以确保遵守协议。此外，国家卫生研究院将通过PMI为生物标志物测试研究提供资助。NAS设想使用统一的生物标记物测试协议和审查系统来确保测试的安全性和有效性，将类似于FDA目前用于药物批准的成功程序。
| 框注2.2 精准医疗计划（PMI）：它们正在改变的时代 |
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“因此，今晚，我将发起一项新的精确医学计划，使我们更接近于治疗癌症和糖尿病等疾病，并让我们所有人都能获得保持我们自己和家庭健康所需的个性化信息。” 奥巴马总统，国情咨文，2015年1月20日。 奥巴马总统的这一声明开创了医疗改革的新纪元。PMI建立了一个框架，通过该框架，医疗专业和患者可以共同推进个性化医疗，这是一种以患者为中心的方法，其中预防、诊断和治疗完全针对个人。精确医学是建立在分子遗传学和预测定量生物学的基础上的。此外，精准医疗将为患者带来一个通常无法获得的医疗过程的透明度。每位患者都可以立即全面了解自己的病史。 精准医疗将从根本上改变医患关系。当前医患之间的权威主体关系将转变为责任分担关系。医生将承担医疗专家的责任，指导患者做出影响其健康、疾病和治疗的决定。患者应充分了解自己的医疗选择，并熟悉预防措施。 在这里，我们简要地看一看精确医学的兴起。我们首先来看看我们目前的诊断和治疗系统，即以疾病为中心的医学。然后，我们来看看信息时代和生物技术如何将医学的重点转移到以患者为中心的方法，从而实现PMI。 缺乏获取信息从而导致医生专制和患者被动 二十世纪医患关系是由一种被称为科学医学的医疗教育模式发展而来的，在这种关系中，医生扮演着权威的角色。这一有着100年历史的医疗模式将医生作为科学家的发展置于首要地位。医学院的课程设计是为了教导学生，医生的诊断和治疗最好使用科学知识。这些知识保存在技术期刊的硬拷贝中，并在二十世纪的大部分时间里保存在医学图书馆。获得这些知识的机会留给受过科学训练的人，即医学学生、医生和研究人员。很少有非专业人员具备获取疾病信息的技能；很少有人接受过对研究进行批判性评估所需的培训。因此，医生成为科学和医疗保健之间的唯一纽带。 对医学知识的掌握自然会导致医生对一个被动的患者扮演权威和专家的角色。医生和患者之间的沟通往往是单向的，从医生到患者只需回答很少的问题。以疾病为中心的医学方法也有助于将医生置于一种权威的角色。以疾病为中心的方法把根除疾病放在首位，而不太重视患者的整体健康。疾病与患者成为一个独立的实体。如果疾病可以治愈，治疗可能产生的副作用和意外后果被认为是可接受的风险。此外，该疾病通常被认为是患者内在的（inherent），超出其控制范围。病人对疾病几乎不负责任，医生提供缓解病情的药物。结果，并不重要的东西却占了上风。 生物科学和信息时代的进步带来了以患者为中心的精确医学模式 以疾病为中心的方法已经给数十亿人的生活带来了不可估量的改善。如果没有医生、科学家和患者对疾病的强烈关注，我们现在享受的长久而健康的生活是不可能的。尽管如此，我们正在见证科学医学的发展，从以疾病为中心的方法向以患者为中心的精确医学发展。也就是说，患者的整体健康被认为是最重要的，预防、诊断和治疗针对每个人。科学医学的新方向至少反映了生物学和计算机科学的三个重要进展。首先，我们已经深入了解到，许多疾病，包括慢性病，在每个人身上都有其独特的表现，即使在具有相似基因组的人群中也有其独特的表现。这意味着医生的诊断，医学基本原则，除了环境因素之外，现在必须单独考虑每个人的基因组和病史。预防和治疗需要个性化，而不是目前使用的一刀切的方法。其次，个性化诊断和治疗所需的计算机已经出现，这些计算机能编译和分析数百万位独立的数据点。你在第一章学到的系统生物学/定量方法的预测能力可以应用于医学。 最后，将系统生物学应用于医学所需的同样的计算机能力使所有人都能获得医学生物学基础上的信息，这些信息曾经是受过高度训练的专业人员的专属领域。像WebMD.com™以及Mayoclinic.org™这样的网站，以非专业术语的形式提供疾病病因、预防措施和可用治疗的详细信息。此外，每个人都可以访问生物学和医学科学期刊，访问的内容与专业研究人员是相同的。美国国家医学图书馆免费提供2300万篇文章，发表在医学、生命科学、卫生管理、兽医学、护理学、分子生物学和遗传学等约8400种期刊上。构成医生诊断和治疗基础的调查结果现已向所有人开放。获取医学方面的非专业和科学信息意味着患者现在拥有与医生分享有关医疗保健的重要决策所需的知识。最后，将系统生物学应用于医学所需的计算机能力使所有人都能获得医学生物学信息，这些信息曾经是受过高度训练的专业人员的专属领域。 国家科学院推荐的精确医学指南 生物知识和计算机技术的进步促使医学界和科学界的领头人提出，是时候建立一个新的医疗体系了。应美国国立卫生研究院的要求，NAS召集了一个专家委员会，负责建议如何最好地实现这种新的医疗模式（图2.10）。NAS委员会的调查结果于2011年以《走向精确医学：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类法》为题发表。NAS报告概述了将医疗保健带入精确医疗和以患者为中心的护理时代所需的初步步骤。这些建议的核心是信息共享空间，这是一个电子会议场所，患者、医生和研究人员在这里共享数据、研究结果以及其他与个人健康相关的信息。NAS强调，任何信息共享空间的开发都必须允许患者完整、透明地访问其医疗记录和护理选项。通过这样做，患者将成为他或她自己医疗决策的重要参与者。NAS还认识到，精确医学的发展必须伴随着一种新的疾病分类方法——分类法（taxonomy）。疾病分类法的重要性在于为医生提供标准诊断的特定体征和症状，并帮助制定治疗计划。此外，医学分类法还包含医生、医院和保险公司用于计费的统一编码方案。
图2.10 国家科学院（NAS）如何帮助联邦政府（美国）确定研究资助的优先顺序。NAS是一个由从事科学和工程研究的杰出学者组成的私人、非营利、自我永存的社会，致力于促进科学和技术的发展，并将其用于公众福利。根据1863年国会授予的宪章授权，该学院有权就科学和技术问题向联邦政府提出建议。（1）赞助者（通常是联邦机构）请求并向NAS提供资金，就拟议政策提供科学建议。（2）NAS从成员和非成员中选择一个专家委员会，以权衡报告主题的观点。为确保报告客观，委员会专家必须仅代表自己的观点，而不是任何组织或私营企业的观点。委员会的每个成员都要接受严格的利益冲突审查。（3）委员会开始收集信息，召开委员会会议讨论信息，并审议报告的适当内容。信息收集委员会会议向公众开放。对报告草稿内容的审议不向公众开放，以尽量减少外部影响。（4）该研究报告草稿接受了专家严格、独立的外部审查。审查过程的结构应确保每份报告均涉及其批准的研究费用，且不超出其范围，调查结果得到科学证据和论据的支持，说明和组织有效，报告公正客观。（5）在进行修订并由相应的NAS官员签署报告后，报告将发送给赞助商并发布供公众查看。发起人不能更改报告的内容。（6）赞助商根据报告制定政策和资金机会。 目前的医学分类法主要根据细胞形态学特征对疾病进行分类，这一方法与您在第1章（框注1.1）中了解的林奈生物分类系统没有什么不同。与生物分类学的林奈系统类似，分子遗传学的进步使得仅仅基于形态学的疾病分类变得过时。新的医学分类法除了考虑细胞形态，其标志（signs）和系统之外，还必须考虑每一个人的基因组，环境和临床结果。 国家卫生研究院被赋予了执行国家科学院建议的责任 NAS报告非常明确地指出，他们关于“信息共享空间”和新医学分类法的建议只应作为模板，而不是具体计划。考虑到这一点，奥巴马政府责成国家卫生研究院院长制定一项实施精确医学的具体计划。PMI包括两大目标：（1）一个短期目标，重点是将精确医学原理应用于癌症；（2）一个长期目标，主要是建立信息共享基础设施。 癌症是评估精确医学的合理选择。与任何其他疾病的研究相比，肿瘤学在精确医学方面有更多的经验。事实上，临床试验已经开始使用系统生物学和个体化精确医学的原理来治疗某些形式的癌症。此外，因为每种肿瘤都有自己独特的基因组，所以一种新的癌症分类法已经开始形成。这种新的分类法将传统的细胞形态与肿瘤基因组中个体独特的分子标记相结合。癌症/肿瘤学分类法将作为开发新疾病分类系统的模型。 PMI的长期目标集中于制定精确医学的最佳策略，从而在广泛的医疗条件下为个人量身定制预防、诊断和治疗。在个体基础上开发成功且精确的疾病预测需要大量与个体相关的生物学、环境、医学和行为数据（见第1章中关于系统生物学的讨论）。国家卫生研究院将建立一个100万人的志愿者队伍，他们将提供他们独特的一套生物和环境数据。这种方法的优势在于，来自世界各地的研究人员和医生将能够访问单个、大型、控制良好的纵向医疗信息数据库中的数据并共享结果，在此之前，这样的数据库还不存在。此外，PMI还资助了一种计算机科学、工程和数学研究的机制，以开发安全的电子基础设施来容纳信息共享空间，包括新形式的电子健康记录。 |
PMI和标准化生物标志物测试程序的开发将使衰老研究进入一个可以单独预测衰老速率的时代。生物衰老学家将可以访问“信息共享空间”及其与100万人队列相关的知识网络。信息共享将首次为衰老研究人员提供关键数据，以制定精确的程序，预测个体的衰老速率和时间依赖性功能丧失。也就是说，一个人的基因组和表观基因组将与他们独特的环境相互作用的数据相关联（回想一下，一个人与环境的相互作用是该个人衰老速度的核心组成部分）。
