4.7 未来之路和基本概念

毫无疑问，分子保真度丧失对细胞损伤的随机积累是细胞衰老的主要原因，当然也有别的原因。在本章中，我们强调了细胞功能障碍是由几乎无限多可能的衰老机制造成的。您了解到，虽然我们做了大量研究证明导致细胞损伤的衰老机制（例如氧化应激和端粒缩短），但这些机制也反映了拮抗多效性、一次性体细胞或两者的最终结果。越来越多的证据表明，所有选择用于生殖优势的细胞性状都容易受到时间依赖性分子保真度丧失的影响。

时间依赖性细胞功能障碍不太可能只用一种单一的衰老机制来全面解释。我们现在知道，多种衰老机制相互作用，导致细胞功能丧失。此外，导致细胞损伤的衰老机制在单个组织的不同细胞之间可能存在显著差异。“正常”或常见的年龄相关细胞表型的概念并不存在。细胞衰老是个体化的，极其复杂。因此，细胞衰老的研究无疑将转向系统生物学方法（见第1章，题为“生物学家如何研究衰老：系统生物学”的章节），以开发定量模型来评估导致细胞衰老的多种生物网络之间的相互作用。

从系统生物学方法中我们可以回答细胞为什么选择使用衰老而不是凋亡来清除受损的细胞。根据目前的证据，科学家们推测，我们的机体会根据细胞的损伤类型来决定使用细胞凋亡还是使用细胞衰老。细胞衰老似乎在预防肿瘤形成中起着特殊作用。细胞凋亡似乎更适合于清除发育不重要的细胞、细胞周期外受损的细胞，或两者兼而有之。识别引发细胞衰老的损伤类型将有助于更深入地理解导致细胞转化为细胞系并最终转化为癌症的机制。然而，有大量的内在和外在因素会对细胞造成损害。只有依靠计算机模拟的系统生物学才能找出导致细胞衰老和肿瘤抑制的最重要因素。

基本概念

• 真核细胞周期由四个不同的阶段组成：G₁、S、G₂和M。另外一个阶段G₀表明细胞已退出周期。

• 如果一个细胞没有在正确的时间接收到促进有丝分裂的信号，它会破坏细胞周期控制机制，进入G₁期的修改版本，称为G₀。

• 体外培养的有丝分裂细胞群体寿命有限。

• 细胞凋亡，即程序性细胞死亡，是发育和组织维持的正常部分。细胞凋亡由外源性、内源性或线粒体途径启动。

• 培养基中生长的衰老细胞有几个共同特征，包括如下几项：细胞增大；细胞核大小增加；多核细胞；DNA、RNA和蛋白质合成减少；炎性细胞因子分泌增加。

• 种群倍增率因物种而异，且与生物体的寿命相关性不大。

• 导致细胞衰老的受损蛋白质积累的机制是因为增加的熵更加无序。

• 细胞衰老的氧化应激理论预测，受损生物分子的细胞内积累是由涉及氧中心自由基的反应引起的。

• 以氧为中心的自由基，或ROS（•O₂⁻ , •OH和H₂O₂^-），在正常有氧代谢过程中产生，这是ATP合成过程中O₂的单电子还原的结果。

• 细胞膜脂质成分中发现的多不饱和脂肪的双键结构特别容易受到羟基自由基的“攻击”。这种“攻击”引起连锁反应，传播额外的自由基，改变多不饱和脂肪结构，形成一种新的分子，即脂质过氧化物。

• ROS具有几种有益的作用，包括如下几条：（1）巨噬细胞利用ROS分解细菌膜；（2） 刺激SOD和过氧化氢酶的表达；（3）部分地调节缺氧反应。由于活性氧在生命早期具有有益的影响，在生命后期具有有害的影响，因此活性氧造成的损害可以用拮抗多效性来解释。

• 端粒缩短理论预测，染色体的重复复制会缩短端粒，如果影响到编码的DNA序列时，复制就无法进行下去。

• 染色体末端端粒的重复序列解决了末端复制问题。

• 在高度有丝分裂的细胞中，端粒长度由端粒酶补充并维持。

• 有丝分裂时钟理论预测，当旧的有丝分裂细胞感觉到端粒短时，细胞衰老发生，而端粒短又会导致细胞周期在G₁-S相转变时停滞。

• 端粒缩短导致的衰老细胞积累与永久性生长停滞、炎症增加和多种疾病有关。

本章结束