5.8 未来之路和基本概念

本章提出的证据表明，衰老的生物学过程影响了数百个基因。因此，在我们看来，生物衰老的遗传学的研究将开始更多地关注基因在衰老过程中的相互作用，而不是简单地描述调节寿命的遗传途径。直到最近，开发出研究衰老对基因相互作用的影响所需的动物模型还很困难。实验室制造衰老途径突变小鼠的方法通常仅限于一到两个基因，而开发这种动物需要数年时间。随着CRISPR基因编辑方法的引入（参见标题为“基因改变的生物体有助于评估基因对人类寿命的影响”的章节），生物衰老遗传学家现在有了一种工具，可以帮助他们在一个物种的妊娠期内创建具有多个突变的动物模型。当人们认为遗传途径之间可能的相互作用约等于原来的2x（其中x等于突变的数量）时，使用包含多个突变的动物模型分析和解释来自实验的数据可能会带来重大挑战。显然，这种遗传复杂性将需要使用计算机辅助，就像为系统生物学开发的算法一样。了解衰老如何影响基因相互作用，需要生物衰老遗传学家与那些没有被视为传统合作者的领域的个人建立密切关系，如数学家、计算机科学家、工程师等。然而，有一点很清楚，我们正处于一场生物衰老学家探索衰老机制的革命之中。

基本概念

• 信使RNA（mRNA）是转录的最终产物。当从细胞核释放到细胞质中时，它只含有与DNA外显子互补的核苷酸，即基因的编码部分。
• 在遗传密码中，三个连续的核苷酸（称为密码子）对应一个特定的氨基酸。
• 蛋白质的氨基酸是一个接一个的结合的。当核糖体读取到mRNA上的终止密码子（UAA、UAG或UGA）时，蛋白质合成终止。
• 组蛋白乙酰化，即乙酰基与组蛋白尾部某些氨基酸的结合，打开紧密堆积的组蛋白，从而暴露DNA的激活位点和启动子区域。组蛋白去乙酰化去除乙酰基并阻止基因表达。
• 一个基因可以通过PCR技术实现快速扩增。一旦基因被克隆，就可以通过应用遗传密码从核苷酸序列预测其功能；这一过程已实现自动化。
• 具有未知功能的基因片段可以用荧光染料标记，并注射到细胞、组织或整个生物体中，以确定基因表达的位置和时间。这种方法叫做原位杂交。
• 在复杂的真核生物中，基因功能的评估通常通过敲除基因或插入额外的基因拷贝来完成。基因被敲除的突变体被称为敲除；具有额外拷贝基因的突变体被称为转基因。
• CRISPR–Cas-9基因编辑系统的发现极大地提高了基因改造生物体的能力。
• 出芽酵母在20-30个周期后死亡，可作为细胞复制衰老的模型。当环境条件不利于繁殖时，萌发的酵母也可以进入稳定期。这个固定阶段可以作为随时间而衰老的模型。
• 酵母中的基因沉默似乎是延长寿命的主要机制。已经确定了与环境中食物含量低有关的其他几种基因沉默途径。
• mTOR途径似乎通过改变生长和繁殖来影响寿命。越来越多的证据表明mTOR与营养感知有关，并且这些基因在人类中是保守的。
• 秀丽隐杆线虫具有延长发育和延迟繁殖的机制。幼虫在不利于繁殖的环境中可以发育成dauer，dauer可以在这种环境中存活数月。当环境条件改善时，dauer重新进入幼虫阶段，并发育成繁殖活跃的成虫。
• 生物衰老学家已经确定了dauer形成途径中的两个基因，age-1和daf-2，它们也可以延长寿命。这两个基因都编码高度保守的蛋白质。
• daf-2的弱突变延长了寿命，但不会抑制繁殖。
• 秀丽隐杆线虫的另一个基因也延长了寿命，这个基因就是时钟基因clk-1。因为clk-1具有多效性，所以研究这个基因延长寿命机制变得复杂一些。
• 由于clk-1调节线粒体的许多功能，因此关于该基因为何可以调节寿命问题，目前最普遍接受的理论是与能量的产生有关。

• 果蝇中的几个基因已被鉴定为影响衰老率和寿命。一般来说，这些基因编码的蛋白质在保护细胞免受细胞损伤和死亡的压力方面发挥作用。
• 一种长寿的果蝇突变体，Methuselah（mth）突变体，具有较长的寿命和较强的抗逆性。mth基因的克隆揭示了与G蛋白偶联受体的显著同源性。
• 一种被称为chico的果蝇突变株具有一种功能丧失突变（敲除），该突变降低了胰岛素受体底物CHICO的表达。chico基因与秀丽隐杆线虫中描述的daf-2突变体高度同源。
• chico果蝇通过神经内分泌机制引起生长停滞，从而引起寿命的延长。chico果蝇的表现之一是正常生长发育所需的幼激素缺乏。
• 在肌肉分枝杆菌中，通过抑制胰岛素样信号传导从而延长寿命的实验已经得到证实。这些突变体寿命的延长反映了生长激素/胰岛素样信号通路中断引起的生长迟缓。
• 从简单到复杂的真核生物，影响寿命的这些基因对人类衰老有如下影响：（1）单个基因的突变会影响寿命；（2） 寿命至少在一定程度上反映了神经内分泌调节；以及（3）与寿命相关的其他遗传途径一定存在，还需有待证明。

本章结束